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Aggiornamento in Medicina
Un agente sperimentale di interferenza dell'RNA ( RNAi ) mirato all'angiotensina ha dimostrato una riduzione dose-dipendente e clinicamente significativa della pressione sistolica media nelle 24 ore negli adulti con ipertensione in uno studio di fase 2.
I dati principali dello studio KARDIA-1 hanno mostrato che Zilebesiran, una terapia sperimentale con RNAi mirata all'angiotensinogeno espresso dal fegato, è risultato associato a una riduzione della pressione sistolica rispetto al placebo superiore a 15 mm Hg a 3 mesi ( P inferiore a 0,0001 ) con entrambe le dosi da 300 mg e 600 mg, raggiungendo l’endpoint primario dello studio.
Lo studio ha inoltre raggiunto gli endpoint secondari chiave, tra cui una variazione significativa della pressione sistolica media nelle 24 ore misurata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa a 6 mesi, nonché una variazione significativa della pressione sistolica ambulatoriale a 3 e 6 mesi per tutti i bracci di Zilebesiran rispetto al placebo.
Dallo studio è emerso che Zilebesiran è associato a un abbattimento dose-dipendente, potente e duraturo dei livelli sierici di angiotensina per 6 mesi.
Zilebesiran ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante. Si è verificato un decesso dovuto ad arresto cardiopolmonare in un paziente trattato con Zilebesiran considerato non-correlato al farmaco in studio.
Sono stati segnalati meno eventi avversi gravi nei gruppi Zilebesiran rispetto a quelli placebo ( 3,6% vs 6,7% ), nessuno dei quali è stato considerato correlato al farmaco in studio.
Gli eventi avversi verificatisi nel 5% o più dei pazienti trattati con Zilebesiran in qualsiasi braccio di dosaggio sono stati: COVID-19, reazione nel sito di iniezione, iperkaliemia, ipertensione, infezione del tratto respiratorio superiore, artralgia e cefalea.
KARDIA-1 è stato disegnato come uno studio a dosaggio variabile per valutare l’efficacia e la sicurezza di Zilebesiran come monoterapia negli adulti con ipertensione da lieve a moderata.
Lo studio ha incluso 394 adulti con ipertensione non-trattata o che erano in terapia stabile con uno o più farmaci antipertensivi.
Tutti i pazienti che assumevano in precedenza farmaci antipertensivi hanno completato almeno un periodo di washout di 2-4 settimane prima della randomizzazione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei cinque bracci di trattamento: 150 mg di Zilebesiran una volta ogni 6 mesi; 300 mg di Zilebesiran una volta ogni 6 mesi; 300 mg di Zilebesiran una volta ogni 3 mesi; 600 mg di Zilebesiran una volta ogni 6 mesi; o placebo.
I pazienti che hanno ricevuto il placebo sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro regimi posologici iniziali di Zilebesiran a partire dal mese 6.
L'endpoint primario è la variazione rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica al mese 3, valutata mediante monitoraggio pressorio delle 24 ore ( ABPM ).
Gli endpoint secondari ed esplorativi chiave di questo studio includono misure aggiuntive di riduzione della pressione arteriosa a 6 mesi, variazione della pressione arteriosa aggiustata per il tempo e variazione della pressione arteriosa media diurna e notturna.
Nonostante la disponibilità di diverse classi di trattamenti antipertensivi orali, fino all’80% dei pazienti a livello globale rimane non-controllato, con esposizione a un rischio maggiore di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e renali, che è ulteriormente esacerbato dalla variabilità della pressione arteriosa, dalla mancanza di controllo notturno della pressione arteriosa e dalla scarsa aderenza alla terapia.
I risultati di KARDIA-1 hanno dimostrato riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica superiori a 15 mm Hg. ( Xagena2023 )
Fonte: Alnylam, 2023
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